Lowastatyna − pierwszy wprowadzony do leczenia lek z grupy statyn
Statyny − grupa leków stosowanych w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi.
Leki te działają przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Stosowane są w leczeniu hiperlipidemii zarówno w mono- jak i politerapii; zmniejszają liczbę incydentów wieńcowych, zgonów wieńcowych, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Są dobrze tolerowane, a ich najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest miopatia.
Pierwsza statyna, mewastatyna, została wyizolowana z pleśni Penicillium citrinium przez Akirę Endo i Masao Kurodę z Japonii w 1976 roku[1]. Obecnie zdecydowanie zaleca się stosowanie statyn przez każdego chorego ze stężeniem cholesterolu LDL w osoczu powyżej 2,6 mmol/l (100 mg%), i każdego chorego ze stabilną dławicą piersiową. Statyny należą do najczęściej sprzedawanych i stosowanych leków, wartość sprzedaży tylko jednego preparatu atorwastatyny firmy Pfizer pod nazwą handlową Lipitor wyniosła w 2006 roku 12,9 miliardów dolarów, co czyni z niej najpopularniejszy lek na receptę na świecie[2].
[edytuj] Mechanizm działania
Szlak syntezy cholesterolu
Statyny są wybiórczymi, kompetycyjnymi i odwracalnymi inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A. Hamują konwersję HMG-CoA do prekursora steroli, mewalonianu i w efekcie zmniejszają syntezę cholesterolu w hepatocytach. Powoduje to większą ekspresję genu receptorów dla LDL i co za tym idzie większy wychwyt cząstek LDL. Obniża to stężenie cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL we krwi. Dodatkowo obniża się również stężenie cholesterolu VLDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów.
Statyny wywierają też szereg działań tzw. plejotropowych, nie związanych bezpośrednio z hamowaniem reduktazy HMG-CoA. Tłumaczy się je zmniejszeniem przez te leki syntezy tzw. niesteroidowych pochodnych mewalonianu, odgrywających rolę w postranslacyjnej modyfikacji białek biorących udział w transdukcji sygnału w komórce. Działają pośrednio przeciwzapalnie poprzez wpływ na białko C-reaktywne[3], IL-6, IL-8[4], IL-1β, IL-12, TNF-α, cyklooksygenazę 2, selektynę 2, ICAM-1, VCAM-1, MCP-1, MIP-1α[5] i MIP-1β. Statyny poprawiają funkcję śródbłonka, zwiększają ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS). Hamują makrofagi, działają hamująco na proliferację i migrację miocytów gładkich. Korzystnie wpływają na krzepnięcie krwi, fibrynolizę i na aktywność trombocytów.
[edytuj] Działania niepożądane
- miopatie – szerokie spektrum dolegliwości związanych z szkodliwym wpływem statyn na mięśnie. Od 5-20% przyjmujących skarży się na bóle mięśni i stawów [6].
- Wzrost aktywności aminotransferaz w osoczu (0,5-2% przyjmujących lek).
- Uszkodzenie wątroby.
- Zaburzenia żołądkowe-jelitowe (nudności, wymioty, bóle).
- Zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca
- Bóle głowy
Statyn nie wolno stosować w okresie ciąży ze względu na ich potencjalne działanie teratogenne[7][8][9]. Drugim bezwzględnym przeciwwskazaniem jest czynna lub przewlekła choroba wątroby.
Statyny nasilają działanie leków przeciwzakrzepowych, więc ich łączne stosowanie może więc prowadzić do krwawień związanych z ich przedawkowaniem.
Stosowanie statyn może wiązać się z występowaniem dolegliwości i objawów ze strony mięśni szkieletowych.
Wyróżnia się cztery formy miopatii:
- miopatia postatynowa
- każdy rodzaj dolegliwości mięśniowych związanych z leczeniem statynami
- mialgia
- dolegliwości bólowe mięśni szkieletowych bez podwyższenia stężenia CPK we krwi
- miositis
- dolegliwości bólowe mięśni szkieletowych z towarzyszącym podwyższeniem stężenia CPK we krwi
- rabdomioliza
- znacznie podwyższenie stężenia CPK we krwi (> 10-krotnie przekraczające normę), mioglobinemia oraz związana z nią niewydolność nerek
Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia miopatii, są:
- zaawansowany wiek
- drobna budowa ciała
- niedoczynność tarczycy
- upośledzona czynność nerek
- przyjmowanie leków hamujących metabolizm statyn: fibratów, kwasu nikotynowego, werapamilu, amiodaronu, digoksyny, azolowych leków przeciwgrzybiczych, antybiotyków makrolidowych, inhibitorów proteazy HIV, nefazodonu, fluoksetyny, leków przeciwhistaminowych, benzodiazepin
- spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego
- nadużywanie alkoholu
Nie wszystkie statyny są jednakowe pod względem toksyczności: ceriwastatyna została wycofana z rynku z powodu częstego wywoływania rabdomiolizy, w przypadku innych statyn ryzyko jest znacznie mniejsze. W badaniu "A to Z" simwastatyna w dużej dawce wywołała znamiennie więcej przypadków miopatii niż atorwastatyna[10].
[edytuj] Przegląd statyn
W lecznictwie stosowane jest 7 leków z grupy statyn. Stosuje się podział statyn na 2 grupy:
- statyny typu I (statyny naturalne), produkowane drogą mikrobiologicznej modyfikacji z różnych szczepów grzybów
- lowastatyna, simwastatyna, prawastatyna
- statyny typu II (analogi syntetyczne)
- atorwastyna, fluwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna
Statyny| Lek | Data [11] | Wzór | Nazwy handlowe | Producent | Dawkowanie | Badania
kliniczne |
|---|
| Mewastatyna | |  | Brak | | Lek nie był stosowany u ludzi | |
| Ceriwastatyna | 1997[12] |  | Baycol Lipobay | Bayer AG | Lek wycofany | |
| Atorwastatyna | 1996[13] |  | Larus Lipitor Lipidra Aztor Torvatin Sortis Torvast Torvacard Totalip
Tulip Xarator Atorpic Liprimar Atorlip Atoris | Pfizer KRKA Gedeon Richter | 10–80 mg/d | |
| Simwastatyna | 1991[14] |  | Zocor Ximve Simvacard Simvachol Simgal Simratio Simvacor Simvagen Simvastatin SimvaHEXAL Simvor Vastan Vasilip Apo-Simva Cardin Egilipid Simvasterol | Merck Farma-Projekt Zentiva | 5–80 mg/d | 4S |
| Fluwastatyna | 1993[15] |  | Lescol Canef | Fujisawa Pharmaceutical | 20–80 mg/d | ALERT |
| Prawastatyna | 1991[16] |  | Pravachol Selektine | Sankyo Pharmaceuticals Ltd. | 10–40 mg/d | ALLHAT[17]
PROVE IT [18][19] |
| Lowastatyna | 1987[20] |  | Mevacor Altocor Altoprev Lovastin | | 20–80 mg/d | Lovastatin Study Group III |
| Rosuwastatyna | 2003[21] |  | Crestor | AstraZeneca / Shionogi | 5–40 mg/d | ASTEROID[22] |
| Pitawastatyna | 2009[23] |  | Livalo Pitava | Kowa Pharmaceuticals | | |
Stosuje się również połączenia statyn z innymi lekami, głównie w celu leczenia hiperlipidemii (wzmocnienie lub poszerzenie działania statyny). Preparaty statyn w połączeniu z innymi lekami:
- simwastatyna + ezetymib (Vytorin) - leczenie skojarzone hiperlipidemii
- lowastatyna + kwas nikotynowy o przedłużonym działaniu (Advicor) - leczenie skojarzone hiperlipidemii
- atorwastatyna + amlodypina (Caduet) - leczenie skojarzone hiperlipidemii i nadciśnienia tętniczego
- simwastatyna + kwas nikotynowy o przedłużonym działaniu (Simcor) - leczenie skojarzone hiperlipidemii
[edytuj] Stosowanie w ostrych zespołach wieńcowych
W dużych badaniach klinicznych MIRACL (z atorwastatyną)[24], PROVE IT-TIMI 22 (z prawastatyną)[25] oraz "A to Z" (z simwastatyną)[10] wykazano, że leczenie statynami w ostrych zespołach wieńcowych przynosi wyraźne korzyści chorym, zarówno w krótkim okresie hospitalizacji, jak i w odleglejszej obserwacji. W badaniu CARE u 4159 chorych po zawale serca ze stężeniami cholesterolu o wartościach przeciętnych dla danej populacji (209 mg/dl) otrzymywało przez okres 3-20 miesięcy po ostrym incydencie wieńcowym prawastatynę (40 mg/d) lub placebo. U pacjentów, którym podano prawastatynę, względne ryzyko wystąpienia incydentów wieńcowych zakończonych zgonem lub potwierdzonego kolejnego zawału serca było zmniejszone o 24%, co jest korzyścią porównywalną z wynikami rewaskularyzacji[26].
[edytuj] Stosowanie w stenozie aortalnej
Badanie z 2007 roku wykazało spowolnienie procesu zwyrodnieniowego zwężenia zastawki aortalnej u pacjentów ze stenozą lewego ujścia tetniczego przyjmujących rosuwastatynę[27].
Przypisy
- ↑ Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. „J Antibiot (Tokyo)”. Dec;29. 12, s. 1346-8, 1977. PMID 1010803.
- ↑ Peter Loftus: Pfizer's Lipitor Patent Reissue Rejected. 2007-08-16.
- ↑ Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels.. „Circulation”. 103. 15, s. 1933-5, 2001. PMID 11306519.
- ↑ Park KW, Hwang KK, Cho HJ, Hur J, Yang HM, Yoon CH, Kang HJ, Oh BH, Park YB, Kim HS. Simvastatin enhances endothelial differentiation of peripheral blood mononuclear cells in hypercholesterolemic patients and induces pro-angiogenic cytokine IL-8 secretion from monocytes. „Clin Chim Acta”. 388. 1-2, s. 156-66, 2007. doi:10.1016/j.cca.2007.10.027. PMID 18037374.
- ↑ Bruegel M, Teupser D, Haffner I, Mueller M, Thiery J. Statins reduce macrophage inflammatory protein-1alpha expression in human activated monocytes. „Clin Exp Pharmacol Physiol”. 33. 12, s. 1144-9, 2006. doi:10.1111/j.1440-1681.2006.04493.x. PMID 17184493.
- ↑ Static over Statins: Should Young People without Cholesterol Problems Take Statins? Scientific American
- ↑ Kazmin A, Garcia-Bournissen F, Koren G. Risks of statin use during pregnancy: a systematic review. „J Obstet Gynaecol Can”. 29. 11, s. 906-8, 2007. PMID 17977494.
- ↑ Kenis I, Tartakover-Matalon S, Cherepnin N, Drucker L, Fishman A, Pomeranz M, Lishner M. Simvastatin has deleterious effects on human first trimester placental explants. „Hum Reprod”. 20. 10, s. 2866-72, 2005. doi:10.1093/humrep/dei120. PMID 15958395.
- ↑ Taguchi N, Rubin ET, Hosokawa A, Choi J, Ying AY, Moretti ME, Koren G, Ito S. Prenatal exposure to HMG-CoA reductase inhibitors: Effects on fetal and neonatal outcomes. „Reprod Toxicol”, 2008. doi:10.1016/j.reprotox.2008.06.009. PMID 18640262.
- ↑ 10,0 10,1 de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE, Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. „JAMA”. 292. 11, s. 1307-16, 2004. doi:10.1001/jama.292.11.1307. PMID 15337732.
- ↑ Data dopuszczenia na rynek farmaceutyczny w USA przez FDA
- ↑ Rejestracja ceriwastatyny przez FDA
- ↑ Rejestracja atorwastatyny przez FDA
- ↑ Rejestracja simwastatyny przez FDA
- ↑ Rejestracja fluwastatyny przez FDA
- ↑ Rejestracja prawastatyny przez FDA
- ↑ Chrysant SG. The ALLHAT study: results and clinical implications. „QJM”. 96. 10, s. 771-3, 2003. PMID 14500864.
- ↑ Cannon CP, McCabe CH, Belder R, Breen J, Braunwald E. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)-TIMI 22 trial. „Am J Cardiol”. 89. 7, s. 860-1, 2002. PMID 11909576.
- ↑ Khush KK, Waters D. Lessons from the PROVE-IT trial. Higher dose of potent statin better for high-risk patients. „Cleve Clin J Med”. 71. 8, s. 609-16, 2004. PMID 15449756.
- ↑ Rejestracja lowastatyny przez FDA
- ↑ Rejestracja rosuwastatyny przez FDA
- ↑ Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. „JAMA”. 295. 13, s. 1556-65, 2006. doi:10.1001/jama.295.13.jpc60002. PMID 16533939.
- ↑ Rejestracja pitawastatyny przez FDA
- ↑ Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. „JAMA”. 285. 13, s. 1711-8, 2001. PMID 11277825.
- ↑ Scirica BM, Morrow DA, Cannon CP, Ray KK, Sabatine MS, Jarolim P, Shui A, McCabe CH, Braunwald E. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 study. „J Am Coll Cardiol”. 47. 11, s. 2326-31, 2006. doi:10.1016/j.jacc.2006.03.034. PMID 16750703.
- ↑ Lewis SJ, Sacks FM, Mitchell JS, East C, Glasser S, Kell S, Letterer R, Limacher M, Moye LA, Rouleau JL, Pfeffer MA, Braunwald E. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. „J Am Coll Cardiol”. 32. 1, s. 140-6, 1998. PMID 9669262.
- ↑ Moura LM, Ramos SF, Zamorano JL, Barros IM, Azevedo LF, Rocha-Gonçalves F, Rajamannan NM. Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium to slow the progression of aortic stenosis.. „J Am Coll Cardiol”. 49. 5, s. 554-61, 2007. doi:10.1016/j.jacc.2006.07.072. PMID 17276178.
[edytuj] Bibliografia
